口咽微生物的改变和功能差异与新冠肺炎的严重程度有关

2022年8月26日至28日，在中国工程院院士李兰娟教授的主持下，中华预防医学会微生态学专委会于山东济南举办了全国微生态大会院士论坛暨中国感染病学大会。中华预防医学会微生态学口腔微生态学组牵头人、黑龙江省医院党委副书记、副院长及黑龙江省口腔微生态技术创新中心主任马晟利教授应邀进行了题为“新冠肺炎患者口咽微生物群的宏基因组学及代谢组学研究”的专题汇报。该项研究以微生态学原理为突破口，对口鼻咽腔常驻菌群和代谢产物进行宏基因组学的检测分析，揭示了口鼻咽腔常驻菌群与新冠病毒感染间的奥秘，受到了与会专家学者的高度关注。

这一报告内容源自于2019年末新冠疫情暴发初期，马晟利教授和她的团队承担了一项黑龙江省政府“新冠疫情重大应急项目”，题目为“口鼻咽腔常驻菌群变化与新冠病毒感染定植的相关性研究”。依托于“哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院”及“黑龙江省口腔微生态技术创新平台”，迅速开展了新冠方面的研究。该研究方案经省医学伦理委员会及省生物安全委员会批准，通过了国家医学研究登记备案和信息系统登记备案。

针对新冠病毒感染与微生态的内在联系及其核酸检测等诸多难题，团队围绕“新冠病毒感染的微生态学研究”、“新常态下医院的核酸检测与风险防控闭环式系统建设”及“便携式快速新冠病毒核酸检测仪的研发”等基础、实践、创新“三大版块”展开了深入探索，成功研创出国内外首个便携式快速新冠病毒核酸检测仪，第一时间实现精准检测，为疫情防控节约人力物力和成本，该项发明已取得国家发明专利，相关成果发表于《自然》子刊上。

今年7月下旬，该项“口鼻咽腔常驻菌群变化与新冠病毒感染定植的相关性研究”成果通过了黑龙江省科技厅组织的结题验收，并在验收中获得“优秀”的好成绩。其重要研究结果包括：新冠肺炎患者口咽微生物群特征是机会病原体如韦荣球菌属、巨球型菌属的富集，以及假丙酸杆菌、罗斯氏菌属和链球菌属的消耗；新冠肺炎病人肺泡灌洗液的10个具有代表性的物种中，有8个物种在新冠肺炎患者口咽微生物组中数量增加，证实口腔可能是感染肺部的病原体来源。

同时，科研团队发现韦荣球菌属作为新冠肺炎病例组中最突出的生物标志物，特别是小韦荣球菌在新冠肺炎患者的口咽中高度富集，在新冠肺炎患者的肺泡灌洗液中也有过多的表达，这表明口腔是病原体的天然储存库，可在新冠肺炎患者的肺中诱发合并感染；并且新冠肺炎严重程度与全身炎症标志物和年龄呈正相关；克雷伯菌属、不动杆菌属和沙雷氏菌属的比例增加，这与疾病的严重程度和全身炎症标志物升高相关，提示这些口咽微生物群的改变可能通过影响炎症反应而影响新冠肺炎的严重程度；新冠肺炎患者的口咽微生物组在氨基酸代谢以及异源生物降解和代谢方面也表现出显著的富集。

新冠肺炎患者和流感患者咽喉中的微生物对离子、脂类、甾醇、多肽、蛋白质和碳水化合物的膜转运潜力较小，细胞运动性较差；在新冠肺炎组中检测到所有26种抗药性耐药基因，并且在危重患者中均显著丰富。马晟利研究团队发现口咽微生物群的改变和功能差异与新冠肺炎的严重程度有关；代谢组学分析结果显示在正负离子模式下新冠肺炎组、普通流感组及正常人群组均呈现较为显著的分离；发现了35个新冠特异的代谢物，且主要分为脂肪酸、氨基酸、核酸、有机酸、酚及其衍生物、胺类、苯及其衍生物、激素和递质、甾醇脂质等；通路富集发现，新冠肺炎显著变化的代谢通路为酪氨酸相关代谢通路等。

通过以上“新冠肺炎患者口咽微生物群的宏基因组学及代谢组学研究”的研究结果，课题组获得了与新冠病毒或流感病毒感染特异相关的菌群及代谢物。基于此，马晟利教授提出了口腔微生态平衡对于新冠病毒感染防控的重要性：首先，这些结果对新冠肺炎的临床诊疗意义重大；研究中普通流感组的实验结果提示选择口腔生态系统作为微生物组监测亚健康状态，有着重要优势和特色；临床疾病状态下某些口腔特异性菌群的筛查及鉴定，可预警肺微生物组失调或潜在病原体入侵肺内，从而指导临床用药。同时，相关研究结果可用于健康指导，保持良好的日常生活习惯、饮食习惯、口腔及身体保健习惯等，有助于实现口腔微生态平衡的自我维护与建立，降低新冠病毒及其他病毒感染易感性，阻断“病从口入”，减少肺部感染几率，避免亚健康状态。

此外，马晟利教授还汇报了课题组在核酸检测方面研究的成果，项目组通过链条式优化P2实验室全流程，提升了医院核酸检测效率，保障了危急重症患者及时抢救；马教授带领“火眼号”移动实验室出征望奎县火箭村、巴彦县兴隆镇林业局抗疫，获得经验。在便携式快速检测仪的研发过程中，马教授多次组织团队成员完成基于微流控技术的快速核酸定性及定量的检测工作；在微生态专业角度对实验结果进行研判及差异性研究工作；对便携式系统改进、寻找风险点、反复强调生物安全设计等方面做出了有益的探索。

目前，科研团队围绕上述项目在新冠感染与口鼻咽腔微生态相关性研究中发表SCI文章1篇（影响因子18.187），由此为新冠防控提供了预防措施和建设性意见；基于以上研究，研发国内外首个便携式快速新冠病毒核酸检测仪，申报5项国家发明专利，3项实用新型专利获授权；同时，课题研究已成功入围“未来之星”成果转化项目决赛；并且在新常态下医院核酸检测能力提升及风险防控闭环系统建设方面也取得了累累硕果。这些研究成果被国内多家权威媒体报道及转载，获得了良好社会效益。前不久，马晟利教授还被国家科技部授予“全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进个人”。

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